心理如何影响疼痛和动机
2015年9月18日下午，受北京大学IDG麦戈文脑科学研究所韩世辉老师邀请，来自科罗拉多大学心理和神经科学系、认知科学研究所的Tor D. Wager教授在北京大学王克桢楼1115室给大家带来了题为"How the mind affects pain and motivation"的讲座。Wager教授的讲座围绕着疼痛（pain）展开。
在引言部分，Wager教授首先讨论了过去研究对于疼痛的认知神经过程的理解。现有的fMRI实验结果表明，腹内侧前额叶（vmPFC）、杏仁核（amygdala）和扣带皮层（cingulate cortex）等多个区域都与疼痛的加工有关。同时，在这一领域也有很多药理学研究，如发现了类鸦片（opioid）和多巴胺类（dopamine）神经递质在疼痛加工中的作用。然而，尽管以往研究发现大量神经活动与疼痛有关，这一领域仍缺乏一个独立的对疼痛的表征。特别是对于成像研究来说，研究发现的诸多脑区之间相互关联，并受到如个人经历等诸多因素的调节，这使得我们难以分离出那些稳定并特异性地与疼痛相关的神经活动。出于寻找疼痛表征的需要，Wager教授在其过去数年的研究中逐步发展起了一种使用生物标记（biomarker）来标志疼痛的神经活动的技术。
所谓生物标记，是一种可以稳定并敏感地表征疼痛的神经活动信号。尽管在绝大多数的疼痛研究中都发现如杏仁核、扣带皮层和脑岛的激活，但是这些并不能作为表征疼痛的生物标记，因为其并不是疼痛特异（pain specific）的。首先，杏仁核和扣带皮层在绝大多数研究中都表现出激活，无论这些研究是否与疼痛有关。同时，即便同是发现杏仁核参与的疼痛研究，不同的研究者选用的杏仁核位置也千差万别。加之，为了得到一个标准的疼痛激活的脑区分布，研究者不得不使用如元分析等平均方法，这使得得到的结果难以再应用回个体层面。最后，即便是选择了这些脑区作为疼痛的生物标记，其诊断力（diagnostic value）也很低，即根据这些脑区是否激活来预测被试是否疼痛的效果是很差的。
由于上述原因，使用单一的区域并不能找到合适的表征疼痛的生物标记。因此，Wager教授及其合作者建立起了一种使用激活模式（pattern）来表征疼痛的方法。其思路是，同时考虑到所有疼痛激活的脑区，在其中寻找某个独立的与疼痛相关联的激活模式。通过考察使用这一模式时的稳定性和其对疼痛的预测性来不断优化模式，并通过比较不同的实验条件和被试类型来提出这一模式所能适应的边界，最终找到表征疼痛的生物标记。
在介绍如何通过实验建立这一生物标记之前，Wager教授讨论了这种生物标记的意义。既然被试可以主观报告疼痛与否，我们也可以通过医学手段诊断引起疼痛的原因，为什么还要在大脑中寻找疼痛的生物标记呢？这是因为，一方面，被试的主观报告也许并不总是准确并值得相信的，另一方面，对于医学应用来说，有了疼痛的生物标记，即便是对于陷入昏迷的病人，我们也可以进行是否疼痛的诊断。同时，这一疼痛的生物标记也会对理解疼痛的机制有所帮助。
讨论了生物标记的意义之后，Wager教授通过几个具体的实验介绍了这种生物标记的建立与应用过程。
在他们最初的实验中，被试接受4种不同强度的疼痛刺激，同时使用fMRI记录这一过程中的大脑活动。分析过程以不同脑区激活的强度、位置和时间为自变量，以被试主观报告的疼/不疼为因变量进行回归。在实际操作中，他们运用机器学习（machine learning）的方式，使得用于预测疼痛的模式图（predictive map）趋于稳定，并使用遗漏法（leave-one-out method）优化模型选择。最终，他们找到了一个可以稳定预测被试疼痛与否的神经活动网络，并将其命名为神经疼痛标志（neurologic pain signature，NPS）。之后的独立实验证明NPS有良好的预测性。在判断两种NPS对应的主观报告哪个更疼时，NPS的预测正确率可以达到100%；而在根据一种NPS判断被试是否处于疼痛中时，NPS的预测正确率也可以达到94%。
然而，使用NPS作为疼痛的生物标记面临的一个重要问题是，在疼痛实验中稳定观察到的NPS也许表征的并不是疼痛，而是表征与疼痛伴生的如负性情绪、凸显性（salience）等体验。为此，Wager教授通过大量其他实验验证了NPS的疼痛特异性问题。其中一个是将疼痛刺激与社会拒绝（social rejection）进行比较。在这个有趣的实验中，16名在生活中遭到拒绝的被试携带一张拒绝他们的人（拒绝者）的照片和一张他们的亲密朋友（好朋友）的照片来到实验室。在fMRI记录的条件下，被试不仅要像在之前的实验中一样体验不同程度的疼痛，还要观看拒绝者和好朋友的照片。结果发现，如果单纯以脑区为基础比较物理疼痛和社会拒绝引起的神经活动，可以发现杏仁核、扣带皮层、前脑岛（anterior insular）等区域均在两种条件下都有激活。然而，使用NPS对两种条件下的激活模式进行预测，却发现NPS对于物理疼痛的预测能达到90%的正确率，而对于社会拒绝的预测能力则只能达到机会水平，尽管这两种条件下被试体验到相似的负性情绪。进一步的实验还发现，如果仅仅改变凸显性，或是改变产生疼痛的电极位置，都不会影响NPS的预测能力。
NPS在实际应用中的发展前景是广阔的。一方面，这种技术可以帮助降低医疗成本，另一方面，它还可以解决由医生偏见导致的对疼痛的误诊问题。此外，Wager教授还重点介绍了这一技术在心理学研究中的应用。利用相似的技术，他们为其他情绪，如负性情绪等也找到了它们特有的生物标记。之后，他提到了自己团队近期发表的一篇使用NPS研究自我调整（self-regulation）的文章。大量实验发现，通过重评（reappraisal）等认知手段，被试可以降低或升高自己的疼痛体验。由于NPS是物理疼痛的特异表征，因此，可以通过考察重评是否影响NPS来研究重评在影响疼痛时的神经机制。在该研究中，研究者通过考察不同神经结构在重评到疼痛报告之间的调节作用发现，重评并不能影响NPS，即并没有改变物理疼痛的感受大小，而是通过影响伏隔核（nucleus accumbens），进而影响了腹内侧前额叶，从而影响了被试的疼痛体验。
Q1：您介绍的这种方法之所以可以用来研究疼痛，是因为疼痛在大脑中有相对可靠（reliable）的测量方法，那么如何将您的研究成果应用于其他有较大个体差异、相对缺少可靠测量方法的领域，如社会认知领域呢？
可靠性是个有趣的东西。有些测量非常可靠，如人格量表，但是我们并不清楚这种测量对应的是大脑中的何种生物学过程。感激（gratitude）可能也是一个可以测量的过程，但这也还有待进一步研究。这种方法之所以在对疼痛的研究上取得成功，是因为疼痛在大脑加工过程中的确是具有很多特殊性的。许多测量是在个体层面上的，个体差异带来了噪音，如果我们可以找到一种方法使得在一个个体身上训练出的模式在不同个体身上都能适用，这可能会提供解决这一问题的方法。Q2：您如何知道被试看到这些图片时的真实情绪是什么呢？的确，每张图片都会引起复杂的情绪，但是作为数据，我们无法使用。因此，在评定图片时，我们问了被试很多问题。例如，他们在看到图片时产生的特殊情绪是什么，我们希望能够将不同图片的情绪加以分类；我们也会问被试图片中的情绪是否容易理解。今后的研究我们也可以对被试的观点采择能力加以测量，我们也让被试通过文字描述了他们看到图片的复杂感受，还有许多其他的工作可以做。Q3：您是否尝试过从NPS的大脑网络中找到一个与自我报告疼痛相关的区域呢？我们做过一些相关的工作。其中一个与自我调整有关，我们发现所有这些区域对于自我调整都是有贡献的，但是没有一个单独的区域可以起到调整作用。在情绪方面，我们也尝试过将所有的区域解构成几个更小的网络，但是发现没有一个网络是必要的或者充分的，只有将所有这些网络结合在一起，才能预测情绪的打分结果。Q4：怎么将您发现的这种疼痛的神经表征模式运用到更多的疼痛情境中呢？不同的疼痛可能是完全不同的东西，我们可以寻找它们的相同和不同点，这将是非常有趣的事情。我们不可能检测到所有类型、所有地方的疼痛，我们在研究中选取了一种典型的疼痛，这可能适用于许多其他非情绪驱动的临床疼痛类型。我们给被试一个量表，0是完全不疼，另一端是疼得难以忍受。你应该是在问我们如何确定这种测量是无偏的。首先，我们选取了非常好的疼痛打分者，随着温度的增加，他们给出了更高的疼痛打分。其次，我们给出了不同的温度，避免了一致性偏差，竭力减少各种可能偏差。Q6：有没有可能vmPFC并不是影响疼痛体验的直接原因，而是vmPFC通过影响其他脑区而影响了自我调整？
的确可能，vmPFC的影响可能是非直接的。vmPFC可能激活疼痛调整的区域，如果是这样，我们应该会看到其他区域的影响，但是我们没有。不同的区域间总有相互联系的可能，我们唯一能做的是看哪个区域和结果有最强的联系。所以我们寻找vmPFC到其他区域以及其他区域到vmPFC的中介，试图寻找其他与疼痛报告联系更强的区域，但是我们没有找到，vmPFC是唯一一个可以解释结果的位置，尽管这并不意味着不存在其他比vmPFC更重要的区域。
（来源：微信“ 脑科学” 编辑：李清）
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