【摘要】　强烈的精神应激可以导致认知功能尤其是记忆功能的损害。海马、杏仁核、前额叶皮质等脑区可塑性的改变以及肾上腺素、皮质激素的变化可能是其重要的生物学致病机制之一。

【关键词】　精神应激; 记忆; PTSD; 致病机制

【中图分类号】B845167　【文献标识码】A 　【文章编号】10012120X (2004) 0420193204

 当心理学家致力于探索学习与记忆的机制希望人类达到过目不忘的时候, 医学家却长期在研究怎样清除某些患者大脑中痛苦记忆的痕迹, 寻找治愈精神创伤的方法。临床上最有代表性的现象就是对创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder,PTSD ) 的研究。该病的特点是, 在遭受强烈的精神创伤后, 患者出现以记忆损害为主的临床表现: ①反复出现闯入性的重现创伤体验( intrusivememory) , 包括不由自主的回想创伤场景, 反复出现有创伤性内容的恶梦, 反复发生触景生情的精神痛苦; ②陈述性记忆的普遍性损害, 如短期记忆缺陷,学习新知识的能力下降, 对往事的回忆错误增多, 有更高的暗示性; ③与创伤事件相关的遗忘, 此类遗忘常常是有关创伤的信息在脑中缺少言语的内容,记忆的碎片多为感觉性的而非语义性的, 甚至与创伤有关的细节完全遗忘了, 只遗留下无意识的、与情境有关的粗感觉, 因此又称为空白性记忆( impoverished memory)。这种强烈的精神创伤导致的记忆损害症状, 心理学上至今没有一致的解释, 生物学机制的研究则是见仁见智, 但近年来己有不少的发现, 主要集中在中枢神经系统可塑性的领域。中枢神经系统的可塑性是人与动物终生具备的特性, 是神经系统潜在的一种适应能力, 表现为成熟的神经系统虽然不再产生新的神经元, 但现存的神经元具有产生新的突起和形成新的突触连接的能力, 同时神经元的突起(包括轴突末梢、树突及树突侧棘等) 突触微细结构一直处于可修饰的状态, 这是神经环路可塑性的基础。通常在发育早期可塑性程度更大, 更易受内外环境因素的影响。可塑性变化表现在很多方面: 在宏观上可以表现为脑功能(如学习、记忆功能)、行为及精神活动改变; 在微观上, 有神经元突触, 神经环路的微细结构与功能的变化, 包括神经化学物质(神经递质、神经调质、受体等)、神经电生理活动如长时程增强( long2termpotentiation, LTP) 以及突触亚微结构等方面的变化。目前对PTSD 的研究发现, 精神应激对可塑性的影响在脑结构方面主要集中在海马、杏仁核和前额叶, 而在功能方面主要通过研究这些脑区的L TP与长时程抑制( long term depression, LTD) 来探讨应激对认知功能的损害机制。 

1. 精神创伤性记忆与海马：海马是一个中颞叶结构, 对稳定的陈述性记忆(在人类) 和空间记忆(在啮齿类) 的形成是必需的。

在哺乳类动物脑内海马是皮质激素受体密度最高的结构之一, 也是应激激素作用的靶器官。在应激反应的代偿期, 海马参与皮质醇介导的通过抑制HPA轴的负反馈作用而使应激反应终止; 如果应激反应过于强烈超出个体的代偿能力, 海马的神经代谢、细胞生存、生理功能和神经形态学都可能发生损害。人类和动物的大量研究显示, 应激和应激激素可导致海马神经元树突形态学改变和抑制神经的发生, 加速海马神经细胞的死亡, 进而广泛地影响认知和学习过程, 损害海马依赖性的记忆〔1～ 7〕。如PTSD 患者有海马的萎缩, 而且和海马依赖性记忆缺陷明显相关〔3〕。暴露于应激或给予应激水平皮质酮的动物的空间记忆受到损害, 皮质酮水平升高的转基因鼠同样伴有空间记忆的损害〔8〕。动物实验还表明, 应激诱发多种海马依赖性的认知作业的能力不足, 包括水迷宫、放射状迷宫、目标识别作业等〔9〕。应激对海马记忆功能的损害通过在体和离体的电生理研究也得到证实, 许多研究发现应激抑制海马突触传递的L TP 产生, 而L TP 是一个重要的与学习记忆有关的电生理指标。Foy 等首先证实了应激抑制L TP 的诱导, 他们发现, 对成年鼠进行不可预测及无法逃脱的尾部电击明显抑制CA l区LTP的诱导; 应激也抑制海马齿状回L TP 的诱导, 但值得注意的是, 能够自行控制并终止电击的鼠在海马区则显示出活跃的L TP, 这个发现提示, 是电击的不可控制性的心理应激而不是电击的疼痛对海马L TP 产生抑制效应。研究也发现, 应激和应激激素在抑制LTP 的同时, 却易化了海马CA l区内突触LTD 的诱导〔10〕。应激抑制LTP 和易化LTD 这一现象预示着应激也许改变了可塑性的生理范围(或诱导了“超可塑性”) , 结果使突触可塑性向有利于抑制而不是增强的方向发展。

强烈的证据支持应激状态下海马程序性记忆的损害和L TP 的变化主要与皮质酮有关。如研究显示, 正常人给予应激水平的可的松选择性地损害陈述性记忆而不损害程序性记忆〔4〕, Cushing’s 病患者伴有陈述性记忆损害和海马萎缩〔7〕, 通过治疗降低可的松水平可使这些损害逆转〔6〕。动物研究表明, 低的(肾上腺摘除) 和高的(应激产生或外源性给予) 皮质酮水平都会导致LTP 受损, 而中等水平的皮质酮时却有最大的LTP。后来的研究进一步证实了应激对海马的不利效应似乎主要是通过应激时对糖皮质激素受体(GRs) 产生的。如给予GRs 拮抗剂可以阻断应激引起的LTP 受损; 给予GRs 激动剂及MRs 拮抗剂损害空间记忆; GR 基因位点的突变阻断外源性皮质酮对空间记忆的损害作用。皮质酮也能改变海马神经细胞的内在特性。皮质酮通过增加细胞内钙离子浓度继而激活钙离子门控的钾通道而延长CA l锥体神经元的后超极化, 皮质酮也促进编码通道基因的表达而增强Ca2+内流。糖皮质激素受体能够抑制谷氨酸吸收, 从而导致NMDA 受体的活动增强, 引发钙离子内流增加。升高的Ca2+水平表现出协同皮质酮所增强的细胞死亡, 而用NMDA 受体拮抗剂能够减轻这一现象。 

但是, 皮质酮并不是唯一影响海马L TP 和记忆功能的物质。用肾上腺切除来耗竭皮质酮并不能逆转应激对LTP 的抑制。最近的研究显示, 杏仁核损害的大鼠, 在应激情况下尽管有皮质酮水平升高, 但LTP 并未受到抑制; 大鼠在非应激情况下外源性给予应激水平的皮质酮并未产生空间记忆的损害。因而, 在非应激状态下或杏仁核功能完整的情况下, 皮质酮水平升高还不足以产生海马功能的缺陷, 一定有杏仁核或其他因素的参与。其它的研究进一步提示, 非糖皮质激素神经调质在应激对突触可塑性的影响中发挥了一定的作用。如: 阿片肽拮抗剂纳曲酮(Nalt rexone) 能够阻断应激对学习和LTP 的影响; 在离体或清醒活动的大鼠, 应激引起的52HT 水平升高以及外源性地增加52HT 都能够抑制海马CA l区的LTP; NMDA 受体拮抗剂可阻断应激对LTP 损害; 应激引起的海马萎缩能够被降低兴奋性谷氨酸传递的药物苯妥英(phenytoin)、降低细胞内52HT 水平的药物达体朗( tianep tine) 以及通过增强GABA 的活性而降低神经兴奋性的药物苯二氮类所阻断; 提示多种神经递质和激素系统参与应激引起的海马神经细胞树突萎缩与记忆功能损害。

多种成年动物的海马齿状回能够产生新的颗粒细胞, 似乎与学习和记忆相关〔11〕, 在应激或提高应激激素皮质酮的情况下产生新的颗粒细胞似乎受到了抑制, 如急性应激显示出成年动物颗粒细胞的增殖减少; 慢性应激导致持续的皮质酮水平升高和颗粒细胞产生减少; 相反, 在幼年和老年鼠, 内生皮质激素的去除可刺激新的颗粒细胞产生。应激影响颗粒细胞增殖的机制尚不完全清楚, 产生颗粒细胞的前身细胞缺乏MRs 和GRs, 提示皮质激素的影响是间接的, 也许是通过谷氨酸介导的神经传递。正如应激通过谷氨酸释放和NMDA 受体的活动影响海马依赖的学习和LTP, 应激似乎也通过NMDA受体的活动抑制颗粒细胞增殖〔12〕。因此海马NMDA 受体可看作为皮质激素的建设性作用(学习和记忆) 和破坏性作用(抑制颗粒细胞增殖) 的一个共同位点。

2. 精神创伤性记忆与杏仁核

大量证据表明, 杏仁体在介导应激相关的记忆损害尤其是闯入性记忆以及调节海马的记忆功能起了重要作用。在杏仁核选择性损害的病人中, 与情绪有关的记忆受损而非情感性记忆正常。PET 研究表明, 观看情绪性电影时右侧杏仁核活性增加, 而观看中性电影时却无此变化。注射激活肾上腺素系统的育亨宾(yohim bine) 或乳酸盐, 除了可诱发PTSD 患者的情绪麻木、惊恐发作外, 还可出现闯入性记忆和闪回症状。在经历了战争的退伍军人和童年受虐待的女性PTSD 患者中, fMRI 发现杏仁核的活性与创伤性事件的再暴露呈正相关。研究还发现, 杏仁核与惊跳反射有关。如fMRI 发现, 恐惧性条件反射可增加动物杏仁核的活性; 刺激杏仁核中央核, 可促进听觉的惊跳反应; 而毁损杏仁核中央核, 则阻断恐惧性惊跳的形成。单侧颞叶(包括杏仁核) 切除的病人条件性恐惧反射形成受损, 而陈述性记忆不受损害。提示杏仁核特别与非陈述性的情绪性记忆有关。因此杏仁核的功能损害可能增加了PTSD 病人的恐惧性条件反射的形成和增加了重新暴露于创伤性事件时的躯体反应。 

杏仁体通过直接的和间接的途径与海马区域相联系, 从而影响海马功能。不断有研究报告提示, 海马应激效应的全面表达需要杏仁体和海马的共同活动以及神经调质对海马直接作用的共同参与。杏仁体的底外侧核内灌注NMDA 受体拮抗剂可削弱齿状回LTP (不影响海马基线活动) , 提示杏仁核内NMDA 受体可能调节海马LTP。另外, 高频刺激杏仁核增大海马齿状回LTP。更特定的是, 刺激杏仁体诱导出海马LTP 时间依赖性两阶段效应—即刻的兴奋性效应和持久的抑制效应。 

根据以上研究结果, Jeansok〔13〕提出了描述应激影响杏仁核—海马功能的神经—内分泌相互作用的系统模型: 第一, 应激激素能够直接影响海马; 第二, 应激激素能够直接或间接影响杏仁核; 第三, 杏仁核到海马的投射能够修改海马的功能; 第四, 在没有应激的情况下, 海马CA l区的正常功能可以不依赖于杏仁核的调节; 第五, 海马经应激引起的突触可塑性改变(能够改变继发的记忆) 与来自杏仁核的输入和应激信号的输入有关, 即海马受到应激影响的程度取决于杏仁核的输入调节和应激信号的输入强度。这一模型的关键性假设是应激后海马功能的改变是由于杏仁核施加的海马过度活动所引起的, 通过实验性手段阻断或减少应激中杏仁体的输出(将减少对海马的输入) 将阻止或减少对海马的应激效应; 相反, 增强应激中杏仁体的输出(将增加对海马的输入) 将加剧对海马的应激效应。

去甲肾上腺素系统是影响杏仁核在强化情绪相关事件记忆痕迹形成的重要神经物质, 而且有浓度依赖性。阻滞肾上腺素B受体的药物(如心得安) 可以减少情绪有关事件的回忆(但对中性事件的回忆无影响) , 提示脑内肾上腺素受体的激活可促进情绪相关事件的编码。一些研究表明情绪性事件记忆的增强效应与杏仁核内β肾上腺素受体的活性增加有关, 损害这个区域可以阻滞记忆的增强效应。在杏仁核选择性损害的病人中, 与情绪有关的记忆受损而非情感性记忆正常。在经历了战争的退伍军人PTSD 患者中, 24 小时尿中的肾上腺素分泌与闯入性记忆呈正相关。因为应激事件的体验伴有肾上腺素的释放, 而创伤记忆的重现也伴有肾上腺素的释放, 可能进一步加深了创伤性记忆的痕迹。这个正向作用的反馈环导致的记忆加深, 在PTSD 患者临床上表现为很难抹去的闯入性重现和闪回。

3. 精神创伤性记忆与前额叶皮质

前额叶是指导工作记忆的行为区域; 前额叶抑制不恰当的认知和情绪反应或散乱的刺激, 因此促进有效的组织行为的执行和计划。应激环境的暴露,可增加前额叶儿茶酚胺的释放; 肾上腺素作用于突触后α-1 受体, 似乎损害前额叶的功能; 而作用于α-2受体, 则改善其功能。一般认为肾上腺素对α-2受体亲和力大于α-1 受体, 因此肾上腺素浓度较低时, 可能只对α-2 受体起作用, 而高浓度肾上腺素时则对A21 受体也起作用, 因此导致前额叶功能的损害。除了肾上腺素的作用, 有研究认为高水平的多巴胺可能也损害前额叶的功能。这些单胺类的效应可能可以解释为何应激的人很难保持注意力, 容易分心, 记忆受到损害。因此, 前额叶功能失调可能是PTSD 病人工作记忆缺损的原因。

也有一些证据表明前额叶中央部通过抑制杏仁核的活性, 可能调节与特殊记忆有关的情绪反应。如前额叶损害的鼠在恐惧性条件反射形成后不能消退; 而无前额叶损害时很容易消退。在人类也发现,前额叶的损害导致情感调节功能下降, 如在社交情境中不能很好的整合情绪反应以正确表达。神经影像学研究表明, 前额叶中央部的功能失调, 可能部分与恐惧性条件反射不能消退有关; 如童年性虐待的PTSD 病人面对创伤性画面时, 前额叶中央部的功能活动下降。前额叶功能下降, 可能与PTSD 病人不能抑制闯入性记忆有关。前额叶功能下降和杏仁核活性增加, 可能是PTSD 病人对创伤性事件具有敏感素质的基础。同样, 中部前额皮质(mPFC)也是一个能够产生突触可塑性的部位, 特别是能够被海马投射到m PFC 的活动性投射纤维诱导。暴露于不可避免的应激中, 可阻断活体mPFC 和海马的LTP 诱导, 表明应激情况下, LTP 诱导的抑制不仅发生于海马, 也发生于m PFC, 而且这种诱导与海马也有关联。

4. 小结

强烈的精神应激导致认知功能的损害最具代表性的疾病就是PTSD。中枢神经的可塑性变化与其明显相关, 特别是海马、杏仁核、前额叶等脑区可塑性的变化在其中发挥重要作用。海马更可能与创伤性记忆的遗忘、普遍的记忆功能损害有关, 杏仁核更多的可能与创伤性记忆的不易清除有关。许多神经内分泌物质都参与了这个病理过程, 其中肾上腺素和皮质激素是两个最重要的物质, 肾上腺素对记忆痕迹的加深有短期的效应; 而可的松则对记忆痕迹的消退有长期的抑制效应。此外, 有些特殊的创伤性事件可能与特殊的症状有关。如有研究发现,童年受父母或照料者虐待的, 比不知施虐者身份的个体更易出现遗忘症状。另外, 创伤性事件与“丧失”有关的, 如失去了亲人, 可能易导致与可的松有关的记忆障碍; 而与“防御”有关的创伤性事件如战争, 可能易导致与肾上腺素有关的记忆障碍症状, 如闯入性症状和闪回等。应该注意, PTSD 的暴露疗法可能只适合于可的松和肾上腺素水平较低的患者, 否则可能加重PTSD 的症状, 如加剧记忆的碎片(甚至遗忘) 和创伤性记忆的闯入。

参考文献 (略)

 第一作者简介：李凌江(1954—) , 男, 医学博士, 教授, 博士导师, 研究方向: 精神应激。

作者工作单位：中南大学湘雅二医院精神卫生研究所(长沙, 410011)

国家自然科学基金项目(30170342) ; 教育部博士点基金项目(20030533022) ; 湖南省自然科学基金项目(03JJY3055)

摘自《国外医学精神病学分册》2004年第31卷第4 期）

编辑：黄庆东